权威推荐！高剂量双联方案“首次入驻”中国Hp感染治疗指南

仅供医学专业人士阅读参考

(资料图)

我国首部Hp感染治疗指南发布，高剂量双联方案重塑我国Hp初次根除治疗格局。

我国属于幽门螺杆菌（Hp）感染高发国家以及抗生素高耐药区，近几十年来，相关领域的专家学者在Hp根除治疗的临床研究和诊治方面做出了诸多探索，共同形成了中国Hp感染的治疗模式，并取得令人满意的效果[1]。

近期，万众瞩目的《2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南》（以下简称《指南》）正式发布！该指南是我国首部Hp感染治疗指南，其问世标志着我国Hp感染的治疗进入一个崭新的阶段，具有里程碑式的意义[2]。此次，“医学界”有幸邀请到指南撰写的牵头人——北京大学第三医院周丽雅教授对指南的撰写、发布，以及Hp的防治要点进行分享。

图《2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南》发布在CMJ杂志

比肩国际水准，我国首部Hp感染治疗指南重磅发布

全球Hp感染率高达40%~50%[3]，其与消化不良、胃炎、消化性溃疡和胃癌的发生密切相关[4]。根除Hp可降低消化系统相关疾病发生风险，有效控制疾病进展。然而，自Hp发现至今将近40年的时间里，全球抗生素耐药率升高的问题，使Hp感染根除效果面临着巨大挑战。周丽雅教授解释道：“目前，我国克拉霉素的耐药率已经高达40%，沙星类抗生素的耐药率为30%~40%，而甲硝唑类的硝基咪唑耐药率更是高达60%[5,6]。而一些低耐药率的抗生素，如呋喃唑酮，在2018年我国药品监督管理局发布的法律法规中，被明确指出只能用于难治性Hp感染；而临床常用的四环素，在我国很多地区可及性较差，也会影响治疗方案的实施。”

虽然国际指南给出了推荐意见，但由于地区间的疾病模式、抗生素耐药率和治疗药物可及性等差异，很难获得一致、满意的根除效果[1]。近几十年来，国内相关研究和临床诊治经验共同形成了中国Hp感染的治疗模式，并取得令人满意的效果。为进一步优化Hp感染的治疗策略，中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组发起了本部临床实践指南（CPG）的撰写工作[1]。

本部指南是以循证医学为基础的实践指南。周教授解释说：“指南制定的整个过程严格遵循世界卫生组织（WHO）推荐的循证临床指南制定的国际标准和流程：

首先成立了无利益冲突的临床专家组和工作组。临床专家组包括消化病学、药理学、检验学等多学科专家，工作组是由方法学专家牵头组成的临床研究证据整合团队，包括信息学、证据整合和统计学专家等。

临床专家组经过讨论和反复筛选明确了12个需要解决的临床问题，随后根据PICO原则确定关键结局指标并按照问题的重要程度进行排序。

工作组确定检索数据库、关键词和检索策略后，进行文献检索、筛选，共检索中文文献13398篇，英文文献14780篇，对于近期发表的高质量meta分析数据可直接引用，否则需自行进行meta分析，本次指南制定共进行了96组meta分析。

随后整合检索到的证据形成针对某个问题的证据集，并采用GRADE证据分级系统对证据集进行质量评价和分级。

最后召开临床问题推荐会，将整合后的证据展现给专家组成员，综合考量疾病负担、预期受益、可行性、当地法律法规等多方面因素后，形成最终的推荐意见。”

此外，本部指南基于我国国情，充分体现了我国特色，并在《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》（以下简称《国五共识》）的基础上补充完善，推陈出新，提出了新方案、新陈述：

（1）根据我国药品监督管理局2018年对呋喃唑酮说明书的修改意见，《指南》将《国五共识》中一线治疗首选铋剂四联方案中的7组抗生素组合改为5组。

（2）高剂量双联方案具有良好的治疗效果和较低的不良反应发生率，在经验性一线和二线治疗中与铋剂四联方案具有同等的地位[7]。

图高剂量双联方案被推荐用于一线及二线Hp根除治疗

（3）不建议标准三联联合胃黏膜保护剂方案替代标准四联方案用于Hp感染治疗；不推荐在铋剂四联方案中，常规使用双倍剂量质子泵抑制剂（PPI）根除治疗Hp感染。

（4）不建议在一线治疗或经验性治疗中常规使用药敏试验检测指导下的个体化治疗方案，在二线治疗中或对于难治性Hp感染和有条件进行药敏试验的患者，推荐使用药敏试验检测指导下的个体化治疗。

（5）部分益生菌与铋剂四联方案联合可能提高Hp根除率，并可能减少腹泻等不良事件发生[8]，但现有证据不支持也不反对三联方案联合益生菌用以Hp感染初次和再次的根除治疗。

（6）铋剂四联方案基础上联合某些中药治疗Hp感染，可提高根除率[9]。

（7）定义了难治性Hp感染并对其提出建议治疗方案。

（8）为青霉素过敏患者制定个体化治疗方案。

“作为我国首部Hp感染治疗指南，其制定基于大量循证医学证据，制定程序严谨且均可在网上查询回溯，具有极高的科学性、针对性和实用性。可以说这部指南的质量与国际上指南处于同一水准。”周教授总结说。

破解耐药性“魔咒”，高剂量双联方案亮相新指南

近年来，我国Hp的根除情况不容乐观。随着我国抗生素耐药率的增加，大幅度降低了Hp的根除效果。思辨方兴未艾，近年来，随着专家学者们的不断探索，含PPI和阿莫西林的高剂量双联方案为Hp感染的治疗带来了新希望。此前高剂量双联方案以在国外指南/共识中展露头角，韩国循证指南、世界胃肠病组织（WGO）指南将其推荐作为Hp再次根除的方案，而去年更新的《马斯特里赫特Ⅵ/佛罗伦萨共识报告》以及《指南》更是突破性的将其推荐为Hp初次根除或再次根除的方案[10-12]。高剂量双联方案在指南中的地位为何能得到提升？周教授为我们做了详细的解答。

“早在上个世纪七八十年代，双联方案就已经被提出。研究者发现，奥美拉唑联合阿莫西林可以获得比单独使用阿莫西林更高的Hp根除率[13]。二联方案的根除效果虽然初见成效，但是由于治疗结局差异较大，并未能进入指南。后来人们发现，在双联方案中加上克拉霉素，Hp根除效果明显增强。但是经过十几年的治疗，三联方案治疗后的Hp根除效果大不如前。当时三联方案最常使用的组合是PPI+阿莫西林+克拉霉素，或者PPI+阿莫西林+甲硝唑，如果克拉霉素和甲硝唑耐药后，相当于只剩下两个药物起作用，这就近似是一个二联方案。”

“随着人们对疾病机制认识的不断深入，研究者们开始反向思考。过去的双联方案一天给药两次，相对剂量不足，因此不能维持住血药浓度，如果加大剂量、提高给药频率是否可以获得令人满意的根除率呢？”

由此，高剂量双联方案应运而生。该方案是指双倍剂量PPI和每日≥3g（分3次或以上给予）阿莫西林的方案，目前推荐疗程为14天。其主要作用机制为：大剂量的PPI可以抑制胃酸分泌，维持胃内pH值≥6，在这种环境下，阿莫西林的最低抑菌浓度（MIC）明显降低，相当于增加了抗生素的含量；另外，阿莫西林的药效呈时间依赖性，需要频繁使用，作用才能突出，因此分4次给药，每6小时给药1次即可维持有效血药浓度，持续杀菌。

近年来发表的多项研究也证明，高剂量双联方案具有良好的根除效果。土耳其和中国的４项RCT研究直接比较了铋剂四联方案与高剂量双联方案的根除效果。与铋剂四联方案相比，高剂量双联方案在Hp根除率方面疗效相当，并可能降低不良反应发生率，而味觉障碍和心律失常发生率无显著差异。总体而言，高剂量双联方案与铋剂四联方案相比，两组Hp根除率和不良反应发生率的差异均无统计学意义[1,14]。

此外，高剂量双联方案还具有方案简单、患者依从性高的特点。在患者依从性方面，高剂量双联方案能够满足不同医疗认知水平的患者认识到正确服药的重要性，使不同年龄段患者坚持服药[15]；在药物可及性方面，高剂量双联方案方案中仅使用两种药物，降低了患者医疗成本[15]。因此，在本次的指南中，将其与四联方案作为同等地位推荐。

“但是在进行国际交流的过程中，我们发现，由于认知的差异，国外的许多专家对一天给药4次是否影响患者依从性存在质疑。”周教授补充道，“所以现在很多研究者已经着手研究一天给药3次的高剂量双联方案是否同样可以获得满意的根除效果。虽然目前还没有完全一致的结果，但我们也会时刻关注，希望未来能有高质量的研究论证一天给药3次的高剂量双联方案的疗效，相信这对于Hp根除而言将会是令人欣喜的消息。”

择其优而用，新一代PPI助力Hp根除治疗规范前行

纵观相关研究，我们不难发现，高剂量双联方案中的PPI可谓选择颇多，其中以“艾司奥美拉唑”的研究最多，且研究数量遥遥领先。艾司奥美拉唑为二代PPI，弱碱性药物，可以在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，迅速与H+/k+-ATP酶上半胱氨酸的巯基结合形成二硫键，使酶失活，从而抑制胃酸分泌。周教授强调说：“在新一代的PPI中，艾司奥美拉唑抑酸能力强、抑酸作用持久的特点为大家所公认。并且该药物在各级医院中应用广泛，临床使用经验也更为充足。”

谈及在高剂量双联方案的临床试验中为何选择艾司奥美拉唑，周教授介绍道：“主要基于以下原因：第一，普适性较高，多中心或者大型单中心的试验需要选择三甲医院到基层医院均可获得的药物，在此条件下做出的结果，临床可重复性较高，更能得到大家的认可；第二，既往临床试验中选择较多的药物，过去反流病研究及四联治疗的研究，我们团队都是选择艾司奥美拉唑进行试验，所以在高剂量双联方案与四联方案的随机对照研究中，选择既往研究中的PPI会使结果更有说服力。”

“总之，对于临床试验而言，选择大家熟悉的药物、公认的金标准，会降低未来研讨中的争议，艾司奥美拉唑的普适性与可及性，大大增加了相关研究的可重复性，其试验结果具有较高的学术认可度和学术价值。”也正是基于疗效优势和学术认可度，使得艾司奥美拉唑+阿莫西林的高剂量双联方案具有良好的外推性和可执行性，因此被写进指南。

图艾司奥美拉唑+阿莫西林的高剂量双联方案被写进指南

指南引领实践，Hp根除治疗格局重塑

对于临床中如何更好运用《指南》指导Hp的根除，周教授表示：“在没有新的抗生素出来之前，我们只能使用目前的药物进行排列组合。虽然每个患者的耐药率和既往用药史各不相同，但是治疗方案选择的原则却是一致的——用最少量的药，为患者带来更高的Hp根除率，更低的副作用，更大的临床获益。在这种情况下，高剂量双联方案比四联方案更为理想。高剂量双联方案用药少，副作用低。多项研究证明，其根除效率与四联方案相似，但是安全性明显高于四联方案[1,13]。但是，由于方案中只使用一个抗生素，抗生素的质量以及病人对抗生素的接受度就变得至关重要。但是整体来说，如果临床可行，高剂量双联方案将是Hp根除治疗中更好的选择。”

最后，周教授强调说：“《指南》发布后，如何更好地指导临床实践是我们应该思考的问题。对此，我们将组织一系列巡讲活动，希望我们共同努力，帮助临床医生更好地运用《指南》，为我国Hp感染规范化治疗助力。”

专家简介

周丽雅教授

北京大学第三医院教授、主任医师、博士生导师

中华医学会消化病学分会副主任委员

中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组组长

北京医学会消化病学分会前任主任委员

北京医师协会消化医师分会副会长

幽门螺杆菌感染及上胃肠疾病防治研究北京市重点实验室主任

参考文献

[1]中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组.中华消化杂志，2022,42(11):745-756.

[2]周丽雅.中华消化杂志, 2022, 42(11):721-724.